病理科

有朋友说自己查出了子宫肌瘤，但对此所知甚少，心情焦虑，今天我们来认识一下这个经常听说但又了解不全的疾病。

子宫肌瘤，全称为子宫平滑肌瘤，是女性最常见但研究不足的疾病之一。高达70%的白人妇女和超过80%的非洲血统妇女患病。

我国的情况是怎么样的呢？

在我国，1990年和2016年中国大于或等于15岁的女生子宫肌瘤的患病人数分别为13695567和27169312，患病率分别为2.48%和4.10%。中国女性子宫肌瘤40-54岁年龄段患病数占总量55.60%（1990）和60.65%（2016）。与1990年相比，2016年中国女生患病人数增加了13473745人。1990年中国女性患病认识前三位分别为四川（1186500），山东（1044816）和河南（975820）；2016年广东（2028119），山东（2024636）和江苏（1769849）。

其实，报道的发病率可能被低估了，因为高达70%的肌瘤是无症状的，可能有很多患者未被诊断。不过，无症状肌瘤不需要治疗或频繁随访。

大约只有25%至30%的女性报告子宫肌瘤的临床症状。有症状的肌瘤，根据其在子宫中的大小和位置，可有不同症状(盆腔压力、背部或腹部疼痛、腹胀)、子宫异常出血(AUB)、痛经、膀胱或肠道症状(尿频或便秘)和性功能障碍，或与不孕症和其他不良产科结果相关，如早产、剖宫产、产前出血、胎儿畸形和生长受限的风险增加。一些研究表明，患有肌瘤的女性，由于其相关的症状，有更高的风险发展为情绪困扰、抑郁和焦虑，这可能会严重影响她们的生活质量。

而且，消耗大量医疗公共资源，美国每年与子宫肌瘤相关的直接和间接费用高达344亿美元，在德国，每年与住院有关的总费用为3.48亿美元，在法国为1.2亿美元，在英国为8600万美元。

那有什么患病的高危因素吗？

最重要和经常报道的子宫肌瘤的危险因素是种族，对非裔美国妇女的影响尤为严重。其他危险因素包括年龄较大、绝经前状态、未生育、子宫肌瘤家族史、高血压、食品添加剂和频繁食用豆浆。另一方面，子宫肌瘤的保护因素包括联合口服避孕药或注射储库形式的醋酸甲孕酮，低质量妇女吸烟和产次。其他重要的危险因素包括肥胖，维生素D缺乏，维生素E水平过高，生殖道微生物群改变，接触内分泌干扰化学物质(如有机磷酸酯和增塑剂)。以及早期各种不利的环境暴露。与吸烟和酗酒相关的个人和环境风险因素也可促进子宫肌瘤的形成。更多的危险因素与子宫肌瘤形成和发展的可能性更高相关。

如果你只是想简单了解一下病因，看到这里就可以了。如果你有钻研精神，那么请接着往下看。

第一：为什么种族是危险因素？尤其是非裔的妇女？

答案是维生素D。

刚不是说种族？怎么和维生素D扯上关系了？

维生素D是对人体内具有多效性固体影响的脂溶性类固醇化合物的总称。维生素D在人体皮肤中由7-脱氢胆固醇在阳光照射下合成。然后，它被维生素D结合蛋白运送到肝脏和肾脏，在那里分别转化为25-羟基维生素D [25(OH)D]和1,25-二羟基维生素D [1,25(OH)D]，并最终被运送到目标组织。

年龄、种族、健康状况，甚至衣着都会影响皮肤产生维生素D的速度。阳光照射产生的内源性维生素D受气候影响，即阳光吸收减少和/或效率低下可能导致维生素D缺乏。维生素D的合成随着年龄的增长而减少。值得注意的是，肤色较深的人需要更长时间的阳光照射来产生足够的维生素D。大约80%的非裔美国女性缺乏维生素D，而白人女性只有20%。非裔美国人患维生素D缺乏症的风险较高，这是由于皮肤色素沉着较深，太阳辐射较少，导致患子宫肌瘤的风险增加。

具体机制如下：

维生素D与一种称为维生素D受体(VDR)的特殊受体形成复合物，通过类固醇转录机制介导其多效性功能。

VDR以组织特异性的方式调节各种基因的表达。维生素D表现出抗增殖和促凋亡活性，并在不同疾病中诱导细胞分化，包括肌肉骨骼、感染性、心血管、代谢、自身免疫、神经认知疾病和癌症。近十年来，人们对维生素D在子宫肌瘤中的作用及其机制进行了研究。2011年，维生素D的抗纤维化作用被报道，表明维生素D与TGF-β3诱导的ECM蛋白(包括纤维连接蛋白和1型胶原)在子宫肌瘤细胞中的表达减少有关，否则这些蛋白在子宫肌瘤细胞中会过度表达。维生素D还通过下调增殖细胞核抗原(PCNA)、细胞周期蛋白依赖性激酶1 (CDK1)和bcl-2，抑制儿茶酚- o -甲基转移酶(COMT)的表达和活性来抑制子宫肌瘤细胞的生长和增殖。此外，TGF-β3是子宫肌瘤发病的重要因子，可被维生素D浓度升高所抑制。在Eker大鼠子宫肌瘤模型中，给予维生素D可减小子宫肌瘤的大小。2013年，维生素D在基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)的表达和活性中的调控作用被发现。后来，活性维生素D被报道为一种有效的抗雌激素和抗孕酮药物。

此外，维生素D可降低Wnt/β-catenin水平，导致MED12体细胞突变的子宫肌瘤中mTOR信号表达下调。同一项研究报道，维生素D以浓度依赖的方式抑制FEN1的表达，FEN1是一种参与DNA损伤修复的酶。2018年，动物血清维生素D水平低与性类固醇受体和增殖相关基因表达增加、纤维化和炎症加剧有关。缺乏维生素d的饮食会增加小鼠肌层DNA损伤。

重要的是，维生素D还具有抗炎功能，并且已经描述了子宫肌瘤的炎症诱导病理。维生素D通过靶向不同的DNA修复网络抑制子宫肌瘤表型。最近有报道称，长期和高剂量的维生素D治疗通过抑制TGF-β3表达和诱导细胞凋亡而减少细胞增殖，从而显著减少病变体积。意大利研究人员发现，女性体内的维生素D通过抑制细胞生长和抑制Wnt/β-catenin通路，可以作为一种抗增殖化合物，治疗小子宫肌瘤。

维生素D可有效减少不同分子亚型子宫肌瘤的增殖和细胞外基质形成。在第一个随机研究试验中，补充5万IU维生素D 12周抑制病变生长，而安慰剂组的子宫肌瘤体积增加。

相信你已经把上面的几段话跳过了，总而言之，维生素D与子宫肌瘤代谢的关系已经被确定。最近，研究提出了25(OH)D测量和维生素D补充的初步临床指导，可能对参与治疗子宫肌瘤患者的临床医生有用。

而且，生活方式因素也有影响，如饮食和体力活动水平影响子宫肌瘤的形成。与食用红肉相比，食用更多绿色蔬菜、水果和鱼的女性较少被诊断为子宫肌瘤。因为富含柑橘类水果的饮食可以显著降低患子宫肌瘤的风险。值得注意的是，与白人女性相比，非裔美国女性摄入的水果、蔬菜、维生素和矿物质较少。

第二：年龄

年龄增长是子宫肌瘤的重要危险因素，尤其是绝经前和≥40岁的女性。例如，年龄在35-49岁的非裔美国妇女中有60%报告子宫肌瘤，而年龄≥50岁的妇女中有80%报告子宫肌瘤。在白人女性中，40%≤35岁和70%≥50岁的女性发生子宫肌瘤。

第三：心情。

不是开玩笑，经常紧张焦虑可能增加子宫肌瘤的风险。

可能原因是下丘脑-垂体-肾上腺轴的紊乱以及随后应激生物标志物如皮质醇和肾上腺素的释放与子宫肌瘤风险增加有关。此外，压力也可能引起雌激素和孕激素水平的波动。

第四：体重。

身体质量指数(BMI)增加1个单位，腰臀比较高，体脂率超过30%会增加患子宫肌瘤的风险。腹部内脏脂肪也会增加这种风险。最近对22项研究分析，包括325899名参与者和19593例病例，发现肥胖与肌瘤的风险或患病率呈正相关。

第五：空气污染。

接触空气污染物会影响重要的细胞机制，并与慢性阻塞性肺病和哮喘等许多慢性疾病的病因密切相关。颗粒物(PM)是一类污染物，包括小颗粒和气体成分的复杂组合，如有机化学品、烟雾、煤烟、硫酸盐、硝酸盐、酸性成分、粉尘颗粒和土壤。美国环境保护局认为，颗粒物是对人类健康影响因素最大的一类污染物。包括PM2.5在内的空气污染会导致不孕、月经紊乱和子宫内膜异位症。此外，长期暴露于PM2.5与临床症状性子宫肌瘤的发病率有关。

一项为期10年的基于队列的病例对照研究，包括11028名诊断为子宫肌瘤的台湾妇女，表明暴露于PM2.5和O3可能会增加患子宫肌瘤的风险。

第六：饮酒。

大量饮酒是子宫肌瘤的危险因素。护士健康研究II显示当前饮酒与子宫肌瘤风险呈正相关。黑人妇女健康研究得出结论，非裔美国妇女患子宫肌瘤的风险与过去和现在的酒精摄入量呈正相关。在一项涉及13.3万名女教师和学校管理人员的研究中，每天饮用至少20克酒精与子宫肌瘤的风险增加显著相关。另一项针对绝经前日本妇女的横断面研究支持子宫肌瘤的这一因果风险因素，并报道有子宫肌瘤的妇女平均酒精摄入量明显高于无子宫肌瘤的妇女。此外，一项对1146名绝经前非裔美国人和白种人妇女的研究表明，与非裔美国人和不饮酒者相比，目前白人妇女的酒精摄入量与子宫肌瘤的风险增加有关。虽然在非裔美国人中没有发现酒精摄入量与子宫肌瘤风险之间的相关性，但在非裔美国人和白人女性中，当前和过去饮酒史与子宫肌瘤大小的关系大致相似。

尽管潜在的机制在很大程度上是未知的，但一些研究已经提出，饮酒会增加绝经前妇女的类固醇激素水平。酒精摄入也改变了在子宫肌瘤发病中起关键作用的生长因子和细胞因子。此外，酒精引起的DNA损伤可能是一个原因。乙醛是一种内源性和酒精衍生的代谢物，可引起DNA损伤，特别是双链断裂，尽管激活了重组修复，但仍会导致干细胞中的染色体重排。

第七：血压。

患有高血压的女性患子宫肌瘤的可能性是患子宫肌瘤的5倍，早期诊断高血压是一个重要因素。损伤的形成是由于损伤的肌层细胞所分泌的血流量和细胞因子增加而导致的肌层的慢性破坏。

那什么因素可以降低患子宫肌瘤的几率呢？

第一：胎次。

主要流行病学研究表明胎次与子宫肌瘤呈负相关，提示其具有保护作用。未产妇女比多产妇女更常患子宫肌瘤。随后的每一个孩子都可能降低这种病理的风险。这些研究分析是基于美国的数据，需要进一步调查其他国家的种族和民族差异。妊娠期间类固醇激素的暴露和每次妊娠后子宫组织的剧烈重塑可能导致子宫肌瘤形成的减少。

第二：避孕药。

口服和注射避孕药可以降低发生子宫肌瘤的风险。激素避孕保护妇女免于出现子宫肌瘤的临床症状。然而，在青春期使用口服避孕药可能被认为是日后患有症状的子宫肌瘤的危险因素，而在青春期后使用避孕药则可降低风险。避孕药增加体内雌激素和黄体酮的浓度，表明子宫肌瘤的发展涉及激素水平以外的机制。

子宫肌瘤的组成和大小在女性之间和同一个体内是不同的，个体之间的数量也不同。它们是子宫切除术的主要指征，也是子宫切除术的主要来源。目前治疗症状性肌瘤的方法包括姑息治疗、内科治疗、外科治疗和介入放射治疗。

切下来的子宫肌瘤在显微镜下长什么样子呢？

镜下见梭形的平滑肌细胞呈束状编织状排列。

参考文献：《Comprehensive Review of Uterine Fibroids: Developmental Origin, Pathogenesis, and Treatment》《Epidemiology and management of uterine fibroids》《1990年与2016年中国女性子宫纤维瘤的疾病负担研究》